Cervello umano, individuato l’enzima che l’ha reso diverso da quello degli animali

Il cervello ha sempre meno segreti: un team di ricercatori dell’Istituto Europeo di Oncologia e dell’Università degli Studi di Milano è riuscito a individuare un particolare enzima, noto come GSK3, che regola la crescita dei neuroni nella corteccia cerebrale e che potrebbe essere alla base del particolare sviluppo dell’encefalo degli esseri umani rispetto a quello delle altre specie. I risultati della scoperta, coordinata da Giuseppe Testa, Direttore del laboratorio Cellule Staminali ed Epigenetica IEO, docente di Biologica Molecolare all’Università Statale di Milano e Direttore del Centro di Neurogenomica dello Human Technopole, sono stati descritti sulle pagine della rivista specializzata Stem Cell Reports.

Il ruolo dell’enzima GSK3

Come spiega Giuseppe Testa, GSK3 è in grado di ‘accendere’ o ‘spegnere’ varie proteine bersaglio e svolge dunque un ruolo di primo piano nella regolazione di numerosi processi biologici, tra cui quelli che determinano l’insorgenza delle neoplasie. L’enzima regola i meccanismi di sopravvivenza e morte delle cellule, con modalità complesse che variano in base al tipo di unità biologica. Per approfondire questa sua capacità, il team di ricerca ha indagato un altro processo in cui GSK3 svolge un ruolo chiave: lo sviluppo dei neuroni che compongono la corteccia cerebrale. Sono così riusciti a scoprire che l’enzima si trova al crocevia dei meccanismi di proliferazione cellulare, che consentono di espandere il numero di cellule progenitrici, e di quelli che determinano la loro trasformazione in neuroni maturi. “Le mutazioni a carico del genere che codifica per GSK3 sono, infatti, associate a vari disturbi neuropsichiatrici, tra cui autismo, schizofrenia, disordine bipolare e disturbo depressivo maggiore”, spiega Testa.

L’utilizzo dei mini-cervelli in provetta

Per indagare il ruolo svolto dall’enzima GSK3, i ricercatori hanno utilizzato gli organoidi cerebrali, noti anche come mini-cervelli in provetta. Il co-autore dello studio, Alejandro Lopez Tobon, spiega che si tratta di colture cellulari tridimensionali, ottenibili guidando il differenziamento delle cellule staminali pluripotenti umane tramite un apposito mix di molecole. Le strutture così ottenute si sviluppano simulando con accuratezza l’organizzazione spaziale e temporale di molteplici tipi di cellule che compongono la corteccia cerebrale fetale umana. Carlo Emanuele Villa, uno dei ricercatori coinvolti nello studio, spiega che durante questo processo di sviluppo, gli organoidi sono stati esposti a un trattamento cronico con un inibitore selettivo di GSK3 per indagare il suo ruolo nei processi chiave che regolano l’espansione della corteccia cerebrale. Il trattamento ha evidenziato una profonda alterazione della distribuzione spaziale dei diversi tipi di cellule che si sviluppano nei mini-cervelli, impedendo la formazione delle caratteristiche strutture organizzate di progenitori che supportano i neuroni nella migrazione verso la loro destinazione finale nella corteccia.

Le caratteristiche della corteccia cerebrale

Dal punto di vista evolutivo, la corteccia cerebrale è la regione del cervello più recente. Svolge un ruolo fondamentale in alcune delle funzioni cognitive più complesse, come il pensiero cosciente, l’attenzione e la memoria. Il suo particolare sviluppo nel cervello umano è legato all’evoluzione di un particolare tipo di progenitori neuronali noti come ‘outer radial glia’, che hanno una capacità di generare nuovi neuroni superiore rispetto ad altre classi di progenitori. L’assenza di questa tipologia di cellule nel cervello dei roditori ha reso difficile il suo studio. “Per comprendere meglio il ruolo svolto da GSK3 all’interno di ogni tipo di cellula siamo ricorsi alla trascrittomica a singola cellula ('single cell sequencing'), grazie alla quale è possibile misurare le molecole di Rna messaggero in ogni unità biologica”, spiega Cristina Cheroni. L’utilizzo di questa tecnica di biologica molecolare ha permesso ai ricercatori di rivelare un effetto specifico di GSK3 sull’outer radial glia, la cui presenza risulta notevolmente ridotta in seguito al trattamento con l’inibitore selettivo, definendo il ruolo fondamentale di questo enzima nello sviluppo di neuroni maturi attraverso questo cruciale tipo di progenitori. “Dal nostro studio emerge che, quando l’enzima viene inibito, il differenziamento neuronale avviene principalmente a partire da precursori più precoci, perdendo così i vantaggi della caratteristica evolutiva più importante della corteccia cerebrale umana”, conclude Cheroni.