Diabete tipo 1, Piemonti: "Più vicini alla cura. Ma la sfida sarà l'accesso"

Oltre un secolo fa, nel 1921, i canadesi Frederick Grant Banting e Charles Herbert Best, all’Università di Toronto, cambiarono la storia della medicina, isolando per la prima volta l'insulina. Un anno più tardi, Leonard Thompson, 14enne che rischiava di morire di diabete in un ospedale di Toronto, fu la prima persona al mondo a ricevere un'iniezione di insulina, farmaco capace di abbassare i livelli di glucosio nel sangue. Una scoperta che trasformò una condanna a morte in una malattia con cui poter convivere. Ma oltre cento anni dopo quella rivoluzione, la sfida più grande è ancora aperta: liberare milioni di persone dalla dipendenza quotidiana da questo farmaco salvavita. Il 14 novembre, Giornata mondiale del diabete e anniversario della nascita di Banting, è un'occasione per fare il punto sui progressi della ricerca: quanto è concreta la possibilità di arrivare a una cura per il diabete di tipo 1? "Finora abbiamo sempre concepito il trattamento del diabete di tipo 1 attraverso l'insulina, senza riuscire a immaginare un approccio diverso. Oggi pensiamo che questo limite possa essere superato", spiega a SkyTG24 Insider Lorenzo Piemonti, direttore dell'Unità Operativa di Medicina Rigenerativa e dei Trapianti del Diabetes Research Institute dell'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. La prospettiva di un insulin-free world aprirebbe però nuovi scenari: "La sfida è trasformare le possibilità della ricerca in una cura concreta, sostenibile e accessibile a milioni di persone". Professore, perché è così difficile trovare una cura al diabete di tipo 1? Il diabete di tipo 1 è vittima del suo successo: significa che il motivo per cui un secolo dopo la scoperta dell'insulina stiamo ancora cercando una cura è che la terapia insulinica funziona molto bene. L’insulina fu rivoluzionaria. Assolutamente. Quando fu scoperta, ci si accorse subito del suo effetto quasi miracoloso: all’epoca, dopo l’esordio del diabete di tipo 1, si moriva nel giro di pochi mesi. La terapia insulinica cambiò radicalmente la storia della malattia e, da allora, la ricerca si è concentrata soprattutto sul perfezionamento del trattamento. Per molti anni si è pensato che non fosse necessario cercare una cura alternativa, dal momento che quella disponibile funzionava così bene. Col tempo, però, sono emersi i limiti intrinseci della terapia sostitutiva, tuttora presenti. Quali sono? Il primo è che i dati ci dicono che ancora oggi le persone con diabete di tipo 1 hanno un’aspettativa di vita inferiore rispetto alle persone sane. Il secondo è che questa terapia, per quanto sia migliorata molto negli anni dal punto di vista tecnologico, rimane un peso gestionale molto importante per chi ci convive. È una delle pochissime malattie in cui deleghiamo completamente al paziente le decisioni relative ai modi, ai tempi e alle dosi del farmaco, che variano di giorno in giorno, di minuto in minuto. Si tratta di un carico pesante, perché un eventuale errore decisionale può portare anche alla morte. Perché ancora oggi spesso il diabete di tipo 1 e quello di tipo 2 vengono confusi In parte perché la cultura scientifica diffusa è ancora limitata, e non solo in Italia: meno conoscenza scientifica c’è, più diventa difficile spiegare le cose. Ma soprattutto c’è un tema linguistico. Due patologie diverse, ma con lo stesso nome. Il linguaggio forma il pensiero e i retaggi linguistici ci accompagnano. Se chiamiamo “diabete” una condizione che indica un’elevata glicemia, che può essere causata da una malattia autoimmune, come nel tipo 1, o da meccanismi diversi, come nel tipo 2, la distinzione non è contenuta nel significato della parola che abbiamo ereditato. E così continuiamo a confonderli. Dobbiamo sicuramente educare la popolazione non solo all’uso corretto dei termini, ma anche a una maggiore conoscenza medica. Cosa sappiamo oggi delle cause del diabete di tipo 1? Che è una malattia che inizia molto presto, già nei primi anni di vita. In molte persone il processo autoimmune si avvia in questa fase, anche se in altre accade più tardi. La causa va quindi ricercata lì. È uno dei motivi per cui per anni abbiamo avuto difficoltà a comprendere la malattia: la causa si manifesta molto prima dell’esordio clinico, che spesso avviene molti anni dopo. Perché è così difficile risalire all'origine della malattia? Oggi sappiamo che più del 50% delle persone sviluppa la malattia dopo i 18 anni. È come arrivare sulla scena di un delitto 18 anni dopo: è molto difficile ricostruire cosa sia successo. L’ambiente è stato inquinato, come direbbero i RIS. Noi vediamo la vittima, cioè la cellula che produceva insulina, ma non sappiamo chi l’ha uccisa né come si sia svolta la dinamica. Risalire all’origine è complesso. Abbiamo però capito alcune cose. Per esempio, che esiste una predisposizione genetica. Parliamo di ricerca. Quali sono i principali fronti aperti oggi? Sono tre. Il primo è evitare di arrivare a perdere le cellule che producono insulina. Significa intercettare la malattia prima che si manifesti e intervenire sui meccanismi che portano alla distruzione delle cellule beta del pancreas. È il campo dell’immunoterapia del diabete di tipo 1: anziché sostituire l’insulina, utilizziamo farmaci che possono inibire o educare il sistema immunitario a non riconoscere queste cellule come qualcosa da distruggere. Il secondo approccio consiste nel rendere le cellule che producono insulina più resistenti all’attacco del sistema immunitario, attraverso farmaci che ne rafforzino la capacità di resistenza. Il terzo filone? Riguarda la possibilità di ricostruire le cellule che producono insulina. Esistono due possibilità per intervenire. La prima è far proliferare le cellule che sono rimaste, rigenerando quelle perse. È medicina rigenerativa in senso stretto. È una frontiera oggi molto interessante, nella quale siamo entrati anche in una fase di sperimentazione clinica. I risultati, per ora, sono ancora modesti, perché si tratta di un processo molto delicato. Stiamo diventando bravi a far proliferare queste cellule nel paziente, e non soltanto al di fuori del suo organismo. Ma all’interno del corpo ci sono molte variabili da tenere sotto controllo. L'altra possibilità? Si tratta di seguire lo stesso principio, ma al di fuori del paziente: costruire, oppure prelevare da un altro soggetto, le cellule che producono insulina e trasferirle nella persona che le ha perse. In questo caso si parla di sostituzione cellulare. La forma più semplice di questo approccio è il trapianto: prelevare le cellule da un soggetto e trasferirle nel paziente. È il trapianto di isole pancreatiche: i primi tentativi nell’uomo risalgono agli anni Settanta, mentre la prima insulino-indipendenza dopo trapianto di isole da donatore è stata ottenuta nel 1990. Allora le chiedo: perché non trapiantare le isole a tutti i pazienti? Perché è necessario ricorrere all’immunosoppressione. Significa assumere quotidianamente due farmaci per tutta la durata del trapianto, oltre a un terzo nelle fasi iniziali. Si tratta di terapie che modificano il sistema immunitario per evitare il rigetto delle cellule trapiantate. Questi trattamenti presentano tre problemi principali. Quali sono? Il primo è la tossicità renale. Il secondo è l’indebolimento delle difese immunitarie, che comporta un maggiore rischio di infezioni e un rischio teorico più elevato di sviluppare neoplasie. Il terzo riguarda gli effetti avversi e collaterali legati alle caratteristiche dei singoli medicinali. Oggi, di fronte a una terapia insulinica supportata da tecnologie che garantiscono a molte persone un buon controllo glicemico, il rapporto rischio-beneficio del trapianto non è favorevole. Significherebbe trasformare una terapia insulinica in una terapia immunosoppressiva. Quindi si ricorre al trapianto solo in casi particolari? Sì, nei pazienti che non riescono a tenere il diabete sotto controllo, con episodi acuti di ipoglicemia severa che mettono a rischio la vita, oppure con un controllo glicemico inadeguato, caratterizzato da valori troppo alti o troppo bassi. In questi casi si fa una valutazione. Fare a meno degli immunosoppressori sarà possibile? È una bella domanda. Il primo obiettivo è cercare di ridurre il ricorso a questi farmaci. Ha avuto molta risonanza un recente studio condotto a Chicago su 12 pazienti, in cui uno dei farmaci tradizionali è stato sostituito da un anticorpo diretto contro la molecola CD40L: è uno dei tentativi in corso per ridurne la tossicità. Se si confermasse che riescono a garantire la stessa protezione immunologica senza provocare questa tossicità, avremmo un rischio minore a parità di beneficio. Ma rimarrebbe comunque una terapia immunosoppressiva. La vera svolta sarà eliminarli del tutto: ci si sta lavorando modificando geneticamente le cellule per renderle invisibili al sistema immunitario, oppure proteggendole con dispositivi di incapsulamento. I primi risultati nell’uomo sono incoraggianti, ma ancora molto preliminari. Secondo lei, quale sarà la strada per la cura? Quella di non dipendere più dalla donazione di un organo per ottenere le cellule che producono insulina, ma di poterle costruire in laboratorio ed eventualmente modificarle. Studi clinici molto avanzati indicano che queste cellule hanno potenzialità terapeutiche paragonabili a quelle ottenute da un donatore, anche se non sappiamo ancora se dureranno altrettanto a lungo. Considerando tutte le applicazioni delle cellule staminali pluripotenti, non soltanto nel diabete, nel mondo sono state infuse oltre 100 miliardi di cellule e finora non sono emersi problemi di sicurezza generalizzabili. Ci sono quindi le premesse per percorrere questa strada. Possiamo anche decidere come costruirle, ma produrle è costoso e dobbiamo imparare a farlo su larga scala. C’è un tema di scalability: un conto è curare un paziente, un altro è curarne milioni. Il rischio è che si arrivi alla cura ma non sia accessibile a tutti? Sì, è concreto. Esistono già persone, anche in Italia, che hanno ricevuto cellule derivate da staminali capaci di produrre insulina e che oggi non hanno più bisogno di iniezioni di insulina. Ma trasformare questi risultati in una cura disponibile su larga scala è un’altra cosa. È come mandare il primo uomo sulla Luna: tra quella prima impresa e renderla accessibile a tutti c’è una grande distanza. Non basta replicare la stessa procedura: bisogna imparare a farlo in modo diverso. Se ci riusciremo, potrà diventare una cura per tutti. Altrimenti resterà per pochi. E qui si pone un problema etico: dobbiamo evitare che possa curarsi soltanto chi se lo può permettere. Sarebbe una sconfitta. Come si sta lavorando per raggiungere questo obiettivo? Non basta produrre le cellule: occorre diffondere le competenze, affinché centri e medici siano in grado di somministrare queste terapie. Se ci fosse un solo centro al mondo capace di farlo, non potrebbe curare milioni di persone. La capacità deve essere distribuita. Si stanno costruendo reti di centri di riferimento; in Europa, tra questi, ci sono il nostro e quello di Newcastle. I centri si stanno coordinando per definire protocolli, modalità di gestione delle terapie e criteri di selezione dei primi pazienti. Possiamo ipotizzare delle tempistiche rispetto a una cura? Abbiamo delle proiezioni, ma oggi sono come numeri estratti alla tombola. Ci sono moltissime variabili: basta che una sola vada diversamente da quanto previsto perché il risultato cambi completamente. E non dipende soltanto dalla scienza. Conta anche la direzione che prenderanno i sistemi economico e politico. Servono stabilità e collaborazione. Però siamo all’ultimo miglio. Sì, lo confermo. Ma non posso dire quanto tempo manchi. Qualche anno fa, durante un congresso, avevo detto che la prima persona con diabete di tipo 1 curata con le cellule staminali era già nata. Uno o due anni dopo, Brian Shelton è stato il primo paziente al mondo a ricevere cellule beta completamente differenziate a partire da staminali. Sono sicuro che la generazione che guarirà dal diabete di tipo 1 è già nata. Ottimismo quindi, ma con prudenza. Sì, procediamo con una prudenza forse eccessiva, ma necessaria. Il rischio è fare il passo più lungo della gamba e compromettere una possibilità di cura che riguarda milioni di persone.

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Giulia Mengolini